의약품 유효기간 연장(안정성자료) 제출 시 유의사항

정말 오랜만에 포스팅합니다. 

오늘 이렇게 포스팅하는 이유는, 개인적으로 경험을 기록하여 다음에 실수를 번복하지  않으려는 부분,  또한 여러 새내기 RA들이 겪을 수 있는 시행착오를 미리 점검하는 차원에서 써야겠다 하는 마음을 먹었습니다. 

 

최근에 경구용의약품(전문의약품)과 관련한 유효기간 연장을 위해 안정성자료를 식약처에 제출한 적이 있습니다. 

간단하게 안정성자료만 내면 되겠지 하던 과거와는 많이 달라진 현재의 심사방향에 대해서 몇가지를 알려드리겠습니다. 

 

과거와는 다르게 이제 CTD의무화에 의해 경구용의약품에서도 전문의약품은 안정성자료를 토대로 유효기간을 연장하고자 하면 CTD 자료를 제출하도록 되어있습니다. 

 

CTD의 Module 3에는 여러가지 품질평가와 관련한 자료가 있지만 크게 3.2.P.8 이 안정성 자료(Stability) Part로서 구성은 아래와 같습니다. 

3.2.P.8.1 안정성 요약과 결론

3.2.P.8.2 허가 후 안정성 시험 계획 및 이행 서약

3.2.P.8.3 안정성 자료

 

영문으로는 

32p8-stab 폴더에서 

3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusion

3.2.P.8.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment

3.2.P.8.3 Stability Data

 

우리가 안정성자료를 제출(허가전 또는 허가이후 변경 포함)한다면 아래와 같이 우리제품이 어디에 속하는지를 먼저 파악해야합니다.

1) 신약 : 12개월 장기보존시험, 6개월 가속시험, 가속시험, 가혹시험

2) 자료제출의약품  중 전문의약품 : 6개월 장기보존시험 및 가속시험

3) 동 고시 25조제2항 제3호 의약품 : 6개월 이상의 장기보존시험 및 가속시험

4) 동 고시 제 25조 제2항제5호 의약품  : 6개월 이상의 장기보존시험 및 가속시험

제25조제2항제5호의약품

5) 2) 및 4)에서 주성분의 수화물이 상이한 의약품 : 6개월 이상의 장기보존시험 및 가속시험

6) 암로디핀말레산염에 유당을 첨가제로 사용한 의약품 : 신약의 경우에 따름

7) 주사제 : 6개월 이상의 장기보존시험 및 가속시험

 

위와 같이 신약을 제외한 대부분 형태의 의약품에서 안정성자료는 허가 이후 변경을 포함하여 가속6개월자료와 장기보존시험자료로서 안정정자료를 제출합니다. 이때, 과거에 허가때는 CTD 의무화에 해당하지 않아 CTD자료를 제출하지 않았더라도, 허가 이후에 유효기간 연장과 관련해서 안정성자료를 제출할 시에는 Module 3의 3.2.P.8 뿐만 아니라 Module 2의 2.3.P.8을 제출해야합니다. (저의 경우 이번에, 허가 이후였기 때문에  Module 2를  전혀 생각하지 못하였는데, 보완이 나와버렸어요;;)

 

또한 3.2.8.1 안정성 요약과 결론에는 3.2.8.3의 안정성자료(데이터)를 전반적으로 요약해서 기재해야하는데요. 이때 기본적인 안정성시험자료에 대한 결과를 요약시 보관조건인 온도와 상대습도를 기재할때, 실제 국내에서 요구하는 안정성온도와 상이하는 경우, 예를 들자면 아래와 같습니다. 

 

가. 실온보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

나. 냉장보관의약품 : 5±3℃로 한다.

다. 냉동보관의약품 : ­20±5℃로 한다.

 

위와 같은 조건이 일반적인데, 만약에 우리제품이 실온보관의약품에서 25±2℃인데 상대습도를 65±5%로 수행했다면 위의 규정에 상이하므로 왜 차이가 나게 시험하였는지에 대해서 CTD에 기재하여 제출하는 것이 좋습니다. 

 

안정성시험규정에도 있듯이 최소 3개의 배치를 선정해서 안정성시험자료를 제출해야하는데, 보통 시판용으로 제출하는 것이 일반적이나, 경우에 따라 3개의 배치 중에서 2개는 파일럿규모(실험실규모)이상이어야 하는데 이런 부분까지 확인이 될 수 있도록 CTD상에 배치규모(Batch size)를 표시한다던지, 정확하게 이 배치가 실생산배치(Commercial) 여부 또는 파일럿배치인지를 명확하게 설명해주면 좋습니다. 

 

마지막으로, 안정성시험을 수행한 배치의 포장이나 용기가 실생산과 동일함을 입증할 수 있는 설명(재질에 관한)도 추가적으로 3.2.8.1에 포함되면 보완요청을 받을 확률을 확~ 줄일 수 있겠습니다.

 

당연히 3.2.8.3의 실제 안정성 data의 경우 우리가 현재 관리하는 또는 관리예정인 기준및시험방법과 시험항목과 시험방법이 동일한지는 미리 파악해야할 것이며, 간혹 안정성시험에서 생략을 하는 시험(경시적인 변화가 없는 시험항목; 엔도톡신또는 무균시험 등)의 경우 왜 시험을 생략을 했는지에 대해서도 설명해주거나 또는 별도의 사유서(statement letter)로서 제출하면 더 좋겠지요. 

 

기다리시는 분들이 몇분 계셨기에 기쁜 마음으로 짧게 포스팅 하였습니다. 

추후 더 좋은 정보로 포스팅하겠습니다.